目的: 我国不明原因智力落后/发育迟缓、多发畸形、孤独症儿童患者数量众多，染色体芯片技术(Chromosomal Microarray Analysis, CMA)的应用解决了10-15%患者的诊断困境，全外显子组测序(Whole Exome Sequencing, WES)在CMA技术未能获得诊断的基础之上可查找外显子组水平的突变，提升了检出率，然而仍不足以解决罕见未确诊疾病的诊疗需求。为此，国内外多个中心发起了很多重大的研究来探讨全基因组测序(Whole Genome Sequencing, WGS)的临床诊疗效用，例如英国的万人基因组计划(UK10K)，探讨了罕见遗传变异对人类疾病及风险因素的贡献，帮助罹患罕见病的儿童获得确诊。另有文献表明，对于智力落后患儿采用CMA，WES，WGS等遗传学手段进行检测，WGS可在前两种技术检测结果阴性的前提下达到42%诊断率。通过全基因组测序和数据解读，可进一步明确遗传性疾病的发病机制，筛选鉴定疾病诊断的生物标记物和药物靶点，为更精准的个性化治疗方案提供理论基础和研究数据。
在真实临床检测的情况下，不同的NGS技术诊断效能如何？哪些临床患者应首选WES或者WGS？测序数据如何分析？结果如何判读？与CMA，WES相比，WGS的敏感性、经济性如何？这些都需要有我们自己的标准和共识。为此，在自愿的基础上，筹划《全基因组测序在未确诊的重度智力落后儿童临床合作研究》的研究。主要评估全基因组测序在不明原因智力落后/发育迟缓、多发畸形等罕见未确诊儿童患者中的应用指征及诊断效果，同时通过临床表型和基因型关联统计分析产生中国人自己的《全基因组测序在出生缺陷及儿童未确诊罕见遗传疾病检测的临床应用共识》,以指导儿科临床应用、实验室的检测及报告。并构建中国自己的儿童遗传疾病检测基因组数据库。

 

方法: 排除孕期和围产期感染、缺血缺氧等非遗传性病因，排除明显的遗传代谢病（如各类遗传代谢病，骨病，脆性X综合征等）且智力测定IQ小于40（3岁前Gesell量表筛查；3-6岁小韦式量表筛查；大于6岁大韦式量表筛查）的患者。神经发育缺陷可表现为重度智力落后、运动发育迟缓、语言发育延迟、癫痫等，可以伴或不伴多发畸形。有两个及以上患者的家系优先入组。
每例患者必须的临床资料：
A：详细的临床患者体检表，详见附表。家系中有两个先证者优先入组；
B：必须提供相应的智测数据资料；
C：必须提供染色体核型分析结果；
D：必须提供头颅核磁共振报告；
E：患者的染色体基因芯片报告和/或患者的WES测序报告，曾做过家系WES的优先入组；
至少做过CMA或者WES检测中的一种，且结果为阴性。有遗传倾向的儿童遗传病家系(核心家系：患者，患者父母)，遴选样本，专家团队审核临床材料，分子团队审核实验进程，生物信息团队审核数据分析。
对100个罕见未确诊遗传疾病家系进行全基因组测序（Illumina NovaSeq）；新华医院生信团队用自建分析流程进行分析并其它技术平台验证，同时采用Illumina BaseSpace Variant Interpreter(BSVI)软件进行遗传致病变异分析。
 

结果: 目前入组5批总计40个家系，本研究对这40个家系的结果做一中期总结。

结论: 关于WGS是否优于WEX，结果尚未可知，期待研究全部完成。